其原理是在解析生物大分子及細胞結構的核心是透射電子顯微鏡成像，其過程包括樣品制備、透射電子顯微成像、圖像處理及結構解析等幾個步驟。樣品經過在液氮中的冷凍固定，使得生物大分子中的水分子以玻璃態的形式存在，保持低溫，將樣品放入顯微鏡，高度相干的電子作為光源從上面照射下來，透過樣品和附近的冰層，受到散射，利用探測器和透鏡系統把散射的信號成像記錄下來，在進行信號處理，后利用三維重構技術得到樣品的三維結構。